Informacja

Warianty powodujące choroby i równowaga Hardy'ego-Weinberga

Warianty powodujące choroby i równowaga Hardy'ego-Weinberga


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Czy to prawda, że ​​wiele wariantów/mutacji powodujących choroby nie podlega równowadze Hardy'ego Weinberga? Jeśli tak, wyjaśnij, dlaczego może to być prawda (lub nie) i podaj przykłady.

Interesują mnie zaburzenia jednogenowe lub związane z wariantami pojedynczego nukleotydu. Powiedziano mi, że wiele wariantów/mutacji powodujących choroby nie podlega równowadze Hardy'ego Weinberga, ale nie mogę znaleźć żadnej dokumentacji, która by to potwierdzała (więc szukam odniesienia w tej sprawie). W szczególności rozważałem chorobę Huntingtona, anemię sierpowatą i hemofilię, ale nie znalazłem żadnego szczególnego związku z tymi chorobami i HWE.

Dziękuję Ci.


Prawo Hardy'ego-Weinberga przyjmuje szereg założeń. Jednym z nich jest brak efektów selektywnych. Jak mówisz o chorobie, to założenie neutralności oczywiście nie jest spełnione.

W momencie zapłodnienia

Wyobraź sobie na przykład, że w momencie zapłodnienia genotypyAA,Aaorazaaasą w równowadze Hardy'ego-Weinberga. Pozwolićxbyć częstotliwością alleluAw momencie zapłodnienia częstotliwość genotypówAA,Aaorazaaawynoszą odpowiednio $x^2$, $2x(1-x)$ i $(1-x)^2$.

Po wyborze

Jak wszystkie genotypyaaaumrzeć, zostajesz zAallel mający częstotliwość $y=2x^2 + x(1-x)=x(1+x)$ i częstości genotypówAA,Aaorazaaasą $frac{x^2}{x^2 + 2x(1-x)}=frac{2x-2}{x-2}$, $frac{2x(1-x)}{x^ 2 + 2x(1-x)}=frac{x}{2-x}$ i $0$.

Wyrażanie częstotliwości genotypów w kategoriach częstotliwości nowych alleli

Możesz równie dobrze wstawić $y$ do tych częstości genotypów, aby otrzymać wyrażenie w kategoriach częstości genotypów przy urodzeniu ($y$; po selekcji). Daje to $frac{1-sqrt{4 y+1}}{sqrt{4 y+1}-5}$, $frac{2 left(sqrt{4 y+1}-3 ight)}{sqrt{4 y+1}-5}$ i $0$ dla genotypówAA,Aaorazaaaodpowiednio. Tak więc, oczywiście, nie jest to równowaga Hardy'ego-Weinberga.

Założenia

Możesz dokonać ciekawszych obliczeń, pomijając założenia, które wszystkieaaagenotypy umierają po urodzeniu i można użyć macierzy Lesliego do opisania prawdopodobieństwa, że ​​osobnik z każdego genotypu przetrwa do następnego wieku. Założyłem też, żeajest całkowicie recesywny. Możesz również uwolnić to założenie, obliczając śmierć ułamkaAagenotypy.


W przypadku anemii sierpowatej występuje pozytywny efekt selekcji wariantu genu wywołującego chorobę: Heterozygotyczni nosiciele genów mają pewną odporność na malarię. Dlatego anemia sierpowata występuje dość często w regionach świata dotkniętych malarią.


Zasada Hardy'ego-Weinberga

W genetyce populacyjnej Zasada Hardy'ego-Weinberga, znany również jako Równowaga Hardy'ego-Weinberga, model, twierdzenie, lub prawo, stwierdza, że ​​częstość alleli i genotypów w populacji pozostanie stała z pokolenia na pokolenie przy braku innych wpływów ewolucyjnych. Te wpływy obejmują dryf genetyczny, wybór partnera, kojarzenie selektywne, naturalna selekcja, dobór płciowy, mutacja, przepływ genów, popęd mejotyczny, genetyczny autostop, wąskie gardło populacji, efekt założyciela oraz endogamia.

W najprostszym przypadku pojedynczego locus z zaznaczonymi dwoma allelami A oraz a z częstotliwościami f (A) = P i f (a) = Q , odpowiednio, oczekiwane częstości genotypów w przypadkowym kojarzeniu wynoszą f (AA) = P 2 dla homozygot AA, f (aa) = Q 2 dla homozygot aa, a f (Aa) = 2pq dla heterozygot. W przypadku braku selekcji, mutacji, dryfu genetycznego lub innych sił, częstotliwości alleli P oraz Q są stałe między pokoleniami, więc równowaga jest osiągnięta.

Zasada nosi imię GH Hardy'ego i Wilhelma Weinberga, którzy jako pierwsi wykazali ją matematycznie. Artykuł Hardy'ego koncentrował się na obaleniu poglądu, że dominujący allel automatycznie ma tendencję do zwiększania częstotliwości (pogląd prawdopodobnie oparty na błędnie zinterpretowanym pytaniu na wykładzie [1] ). Obecnie testy częstości genotypów Hardy'ego-Weinberga są używane przede wszystkim do testowania stratyfikacji populacji i innych form nielosowych kojarzeń.


Wysoka częstość wariantów SLC22A12 powodujących hipourykemię nerkową 1 w czeskiej i słowackiej populacji Romów prosta i szybka metoda wykrywania za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy specyficznej dla alleli

Hipurykemia nerkowa jest rzadkim, heterogenicznym zaburzeniem dziedzicznym, charakteryzującym się upośledzeniem transportu kanalikowego kwasu moczowego z poważnymi powikłaniami, takimi jak ostre uszkodzenie nerek. Typ 1 i 2 są spowodowane mutacjami powodującymi utratę funkcji odpowiednio w genie SLC22A12 i SLC2A9. Wzięła w nim udział kohorta 881 losowo wybranych etnicznych Romów z dwóch regionów we wschodniej Słowacji i dwóch regionów w Czechach. Genomowy DNA wyizolowano z wymazów z policzka i/lub z próbek krwi. Genotypy c.1245_1253del i c.1400C>T określono stosując reakcję łańcuchową polimerazy ze starterami specyficznymi dla alleli w układzie multipleksowym i/lub bezpośrednie sekwencjonowanie eksonu 7 i 9. Częstości alleli i genotypy testowano pod kątem równowagi Hardy'ego-Weinberga przy użyciu Chi- test kwadratowy. 25 osób było heterozygotycznych, a trzy były homozygotyczne dla c.1245-1253del, podczas gdy 92 osoby były heterozygotyczne, a dwa były homozygotyczne dla c.1400C>T. Co więcej, dwóch uczestników było heterozygotami złożonymi. Częstotliwości wariantów c.1245_1253del i c.1400C>T wynosiły odpowiednio 1,87 i 5,56%. Nasze odkrycie potwierdza nierównomierne rozmieszczenie geograficzne i etniczne wariantów mutanta SLC22A12. Odkryliśmy, że warianty c.1245_1253del i c.1400C>T były obecne w populacji Romów czeskich i słowackich z nieoczekiwanie dużą częstotliwością. Podczas diagnostyki różnicowej u pacjentów pochodzenia romskiego z niskimi stężeniami kwasu moczowego w surowicy należy pamiętać o hipourykemii nerkowej.

Słowa kluczowe: Ostre uszkodzenie nerek Hipourykemia nerek SLC22A12 URAT1.


Homozygotyczność dla mutacji R1268Q w MRP6, genie pseudoxanthoma elasticum, nie jest przyczyną choroby

Pseudoxanthoma elasticum (PXE) jest dziedzicznym układowym zaburzeniem tkanki łącznej, charakteryzującym się postępującym zwapnieniem włókien elastycznych w oku, skórze i układzie sercowo-naczyniowym, skutkującym pogorszeniem widzenia, zmianami skórnymi i zagrażającą życiu chorobą naczyń, z wysoce zmienna ekspresja fenotypowa. Locus PXE zmapowano na chromosomie 16p13.1, a ostatnio doprecyzowano go do regionu 500 kb, zawierającego dwa pseudogeny i cztery geny kandydujące. W kompleksowym badaniu przesiewowym mutacji byliśmy w stanie wykluczyć odpowiedzialność za kandydujące geny pM5, UNK i MRP1 na podstawie ich lokalizacji genetycznej. I odwrotnie, znaleźliśmy patogenetyczne mutacje w genie MRP6 u pacjentów dotkniętych PXE, co wskazuje, że ludzki MRP6, który koduje białko błonowe zawierające 1503 aminokwasy, członek nadrodziny ludzkich transporterów kasety wiążącej ATP (ABC), jest genem odpowiedzialnym dla środowiska PXE. W jednym dużym rodowodzie PXE, dla którego zidentyfikowaliśmy mutację nonsensowną (R1141X), natrafiliśmy na przejście G do A w pozycji 3803 sekwencji cDNA MRP6 (R1268Q). Co zaskakujące, ten ostatni wariant został znaleziony w stanie homozygotycznym u zdrowego męża probanta. Zbadaliśmy mutację R1268Q i znaleźliśmy allel Q1268 ze stosunkowo wysoką częstotliwością (0,19) w kaukaskiej populacji kontrolnej (n = 62 pacjentów). Częstości genotypów były w równowadze Hardy'ego-Weinberga, a trzech zdrowych ochotników było homozygotycznych pod względem allelu Q1268. Dane te wskazują, że wariant R1268Q w genie MRP6 nie powoduje per se PXE. Dalsze badania wyjaśnią, czy może on odgrywać rolę, gdy zostanie znaleziony w heterozygotach złożonych.


11.1 Odkrywanie, jak zmieniają się populacje

Teoria ewolucji przez dobór naturalny opisuje mechanizm zmian gatunków w czasie. Ta zmiana gatunku była sugerowana i dyskutowana na długo przed Darwinem. Pogląd, że gatunki są statyczne i niezmienne, opierał się na pismach Platona, ale byli też starożytni Grecy, którzy wyrażali idee ewolucyjne.

W XVIII wieku idee dotyczące ewolucji zwierząt zostały ponownie wprowadzone przez przyrodnika Georgesa-Louisa Leclerca, hrabiego de Buffona, a nawet przez dziadka Karola Darwina, Erazma Darwina. W tym czasie przyjęto również, że istnieją wymarłe gatunki. W tym samym czasie James Hutton, szkocki przyrodnik, zaproponował, że zmiany geologiczne następują stopniowo poprzez kumulację niewielkich zmian powstałych w wyniku procesów (przez długie okresy czasu), podobnie jak te zachodzące obecnie. Kontrastowało to z dominującym poglądem, że geologia planety była konsekwencją katastrofalnych wydarzeń mających miejsce w stosunkowo krótkiej przeszłości. Pogląd Huttona został później spopularyzowany przez geologa Charlesa Lyella w XIX wieku. Lyell stał się przyjacielem Darwina, a jego idee miały bardzo duży wpływ na myślenie Darwina. Lyell argumentował, że dłuższy wiek Ziemi daje więcej czasu na stopniową zmianę gatunków, a proces ten dostarczył analogii do stopniowej zmiany gatunków.

Na początku dziewiętnastego wieku Jean-Baptiste Lamarck opublikował książkę, w której szczegółowo opisano mechanizm zmian ewolucyjnych, które obecnie określa się mianem dziedziczenia cech nabytych. W teorii Lamarcka modyfikacje osobnika spowodowane jego środowiskiem lub użytkowaniem lub nieużywaniem konstrukcji podczas jej życia mogą być dziedziczone przez jej potomstwo, a tym samym powodować zmiany w gatunku. Chociaż ten mechanizm zmiany ewolucyjnej, opisany przez Lamarcka, został zdyskredytowany, idee Lamarcka miały istotny wpływ na myśl ewolucyjną. Inskrypcja na posągu Lamarcka, który stoi u bram Jardin des Plantes w Paryżu, opisuje go jako „założyciela doktryny ewolucji”.

Karol Darwin i dobór naturalny

Właściwy mechanizm ewolucji został niezależnie wymyślony i opisany przez dwóch przyrodników, Karola Darwina i Alfreda Russella Wallace'a, w połowie XIX wieku. Co ważne, każdy czas spędzony na poznawaniu świata przyrody na wyprawach w tropiki. W latach 1831-1836 Darwin podróżował po całym świecie H.M.S. Pies gończy, odwiedzając Amerykę Południową, Australię i południowy kraniec Afryki. Wallace podróżował do Brazylii, aby zbierać owady w amazońskim lesie deszczowym w latach 1848-1852 i na Archipelagu Malajskim w latach 1854-1862. Podróż Darwina, podobnie jak późniejsze podróże Wallace'a po Archipelagu Malajskim, obejmowała przystanki na kilku łańcuchach wysp, z których ostatnia to Wyspy Galapagos (na zachód od Ekwadoru). Na tych wyspach Darwin obserwował na różnych wyspach gatunki organizmów, które były wyraźnie podobne, ale miały wyraźne różnice. Na przykład zięby zamieszkujące Wyspy Galapagos składały się z kilku gatunków, z których każdy miał unikalny kształt dzioba (ryc. 11.2). Zaobserwował, że zięby te bardzo przypominały inne gatunki zięb na kontynencie Ameryki Południowej oraz że grupa gatunków na Galapagos utworzyła szereg stopniowanych rozmiarów i kształtów dziobów, z bardzo małymi różnicami między najbardziej podobnymi. Darwin wyobrażał sobie, że gatunki wyspiarskie mogą być wszystkimi gatunkami zmodyfikowanymi z jednego pierwotnego gatunku lądowego. W 1860 r. napisał: „Widząc tę ​​gradację i różnorodność struktury w jednej małej, blisko spokrewnionej grupie ptaków, można by pomyśleć, że z oryginalnego niedoboru ptaków na tym archipelagu, jeden gatunek został wzięty i zmodyfikowany do różnych celów. ” 2

Wallace i Darwin zaobserwowali podobne wzorce w innych organizmach i niezależnie wymyślili mechanizm wyjaśniający, jak i dlaczego takie zmiany mogą mieć miejsce. Darwin nazwał ten mechanizm doborem naturalnym. Dobór naturalny, dowodził Darwin, był nieuniknionym wynikiem trzech zasad działających w przyrodzie. Po pierwsze, cechy organizmów są dziedziczone lub przekazywane z rodzica na potomstwo. Po drugie, produkuje się więcej potomstwa, niż jest w stanie przeżyć, innymi słowy, zasoby na przetrwanie i reprodukcję są ograniczone. Zdolność do reprodukcji we wszystkich organizmach przewyższa dostępność zasobów wspierających ich liczebność. Tak więc w każdym pokoleniu istnieje konkurencja o te zasoby. Rozumienie tej zasady przez Darwina i Wallace'a pochodziło z lektury eseju ekonomisty Thomasa Malthusa, który omawiał tę zasadę w odniesieniu do populacji ludzkich. Po trzecie, potomstwo różni się między sobą pod względem cech, a różnice te są dziedziczone. Na podstawie tych trzech zasad Darwin i Wallace wywnioskowali, że potomstwo o odziedziczonych cechach, które pozwalają mu najlepiej konkurować o ograniczone zasoby, przeżyje i będzie miało więcej potomstwa niż osobniki z odmianami, które są mniej zdolne do konkurowania. Ponieważ cechy są dziedziczone, cechy te będą lepiej reprezentowane w następnym pokoleniu. Doprowadzi to do zmian w populacjach na przestrzeni pokoleń w procesie, który Darwin nazwał „pochodzeniem z modyfikacją”.

Artykuły Darwina i Wallace'a (ryc. 11.3) prezentujące ideę doboru naturalnego odczytano wspólnie w 1858 r. przed Towarzystwem Linneusza w Londynie. W następnym roku książka Darwina, O pochodzeniu gatunków, został opublikowany, w którym przedstawiono dość szczegółowo jego argumenty za ewolucją przez dobór naturalny.

Demonstracja ewolucji przez dobór naturalny może być czasochłonna. Jedna z najlepszych demonstracji dotyczyła tych samych ptaków, które pomogły zainspirować tę teorię, zięb z Galapagos. Peter i Rosemary Grant wraz z kolegami co roku badali populacje zięb z Galapagos od 1976 roku i dostarczali ważnych demonstracji działania doboru naturalnego. Granty odkryli zmiany z pokolenia na pokolenie w kształtach dziobów średnioziemnych zięb na wyspie Galapagos Daphne Major. Dziwonia średnioziemna żywi się nasionami. Ptaki odziedziczyły zmienność kształtu dzioba, przy czym niektóre osobniki mają dzioby szerokie, głębokie, a inne cieńsze. Ptaki o dużych dziobach żywią się wydajniej dużymi, twardymi nasionami, podczas gdy ptaki o mniejszych dziobach żywią się wydajniej małymi, miękkimi nasionami. W 1977 r. okres suszy zmienił roślinność na wyspie. Po tym okresie liczba nasion dramatycznie spadła: spadek małych, miękkich nasion był większy niż spadek dużych, twardych nasion. Ptaki wielkodzioby były w stanie przetrwać lepiej niż ptaki drobnodzioby w następnym roku. Rok po suszy, kiedy Grants zmierzyli rozmiary dziobów w znacznie zmniejszonej populacji, odkryli, że średni rozmiar dzioba był większy (Rysunek 11.4). Był to wyraźny dowód na dobór naturalny (różnice w przeżywalności) wielkości dzioba spowodowany dostępnością nasion. Grantowie badali dziedziczenie wielkości dziobów i wiedzieli, że przetrwałe ptaki z dużymi dziobami będą miały tendencję do rodzenia potomstwa z większymi dziobami, więc selekcja doprowadziłaby do ewolucji wielkości dzioba. Kolejne badania przeprowadzone przez Grants wykazały selekcję i ewolucję wielkości dzioba u tego gatunku w odpowiedzi na zmieniające się warunki na wyspie. Ewolucja dotyczyła zarówno dużych dziobów, jak w tym przypadku, jak i mniejszych, gdy duże nasiona stały się rzadkie.

Zmienność i adaptacja

Dobór naturalny może mieć miejsce tylko wtedy, gdy istnieje zmienność lub różnice między osobnikami w populacji. Co ważne, różnice te muszą mieć jakieś podłoże genetyczne, w przeciwnym razie selekcja nie doprowadzi do zmian w następnym pokoleniu. Ma to kluczowe znaczenie, ponieważ zmienność między osobnikami może być spowodowana przyczynami niegenetycznymi, takimi jak wyższy osobnik z powodu lepszego odżywiania, a nie różnych genów.

Różnorodność genetyczna w populacji pochodzi z dwóch głównych źródeł: mutacji i reprodukcji płciowej. Mutacja, zmiana w DNA, jest ostatecznym źródłem nowych alleli lub nowej zmienności genetycznej w każdej populacji. Osobnik, który ma zmutowany gen, może mieć inną cechę niż inne osobniki w populacji. Jednak nie zawsze tak jest. Mutacja może mieć jeden z trzech skutków dla wyglądu organizmów (lub fenotypu):

  • Mutacja może wpływać na fenotyp organizmu w sposób, który zmniejsza jego sprawność — mniejsze prawdopodobieństwo przeżycia, co skutkuje mniejszą liczbą potomstwa.
  • Mutacja może wytworzyć fenotyp o korzystnym wpływie na sprawność.
  • Wiele mutacji, zwanych mutacjami neutralnymi, nie będzie miało wpływu na sprawność.

Mutacje mogą mieć również cały szereg rozmiarów wpływu na kondycję organizmu, który wyraża je w ich fenotypie, od niewielkiego do dużego. Rozmnażanie płciowe i krzyżowanie się w mejozie również prowadzą do różnorodności genetycznej: gdy dwoje rodziców rozmnaża się, unikalne kombinacje alleli łączą się, tworząc unikalne genotypy, a tym samym fenotypy u każdego potomstwa.

Cecha dziedziczna, która pomaga w przetrwaniu i reprodukcji organizmu w jego obecnym środowisku, nazywana jest adaptacją. Adaptacja to „dopasowanie” organizmu do środowiska. Adaptacja do środowiska następuje, gdy z czasem następuje zmiana zakresu zmienności genetycznej, która zwiększa lub utrzymuje dopasowanie populacji do środowiska. Różnice w dziobie zmieniały się z pokolenia na pokolenie, zapewniając przystosowanie do dostępności pokarmu.

To, czy dana cecha jest korzystna, zależy od środowiska w danym momencie. Te same cechy nie zawsze dają te same względne korzyści lub wady, ponieważ warunki środowiskowe mogą się zmieniać. Na przykład zięby z dużymi dziobami odnosiły korzyści w jednym klimacie, podczas gdy małe dzioby były niekorzystne w innym klimacie, zależność uległa odwróceniu.

Wzorce ewolucji

Ewolucja gatunków spowodowała ogromne zróżnicowanie formy i funkcji. Kiedy dwa gatunki ewoluują w różnych kierunkach ze wspólnego punktu, nazywa się to ewolucją rozbieżną. Taką rozbieżną ewolucję można zaobserwować w formach organów rozrodczych roślin kwiatowych, które mają te same podstawowe anatomii, jednak mogą wyglądać bardzo różnie w wyniku selekcji w różnych środowiskach fizycznych i adaptacji do różnych rodzajów zapylaczy (ryc. 11.5 ).

W innych przypadkach podobne fenotypy ewoluują niezależnie u daleko spokrewnionych gatunków. Na przykład lot wyewoluował zarówno u nietoperzy, jak i u owadów, i oba mają struktury, które nazywamy skrzydłami, które są przystosowaniem do latania. Skrzydła nietoperzy i owadów wyewoluowały jednak z bardzo różnych oryginalnych struktur. Kiedy podobne struktury powstają poprzez ewolucję niezależnie w różnych gatunkach, nazywa się to ewolucją konwergentną. Skrzydła nietoperzy i owadów nazywane są strukturami analogicznymi, są podobne pod względem funkcji i wyglądu, ale nie mają wspólnego przodka. Zamiast tego ewoluowali niezależnie w dwóch liniach. Skrzydła kolibra i strusia są strukturami homologicznymi, co oznacza, że ​​łączy je podobieństwo (pomimo różnic wynikających z rozbieżności ewolucyjnych). Skrzydła kolibrów i strusi nie wyewoluowały niezależnie w rodowodzie kolibra i strusia – wywodzili się od wspólnego przodka ze skrzydłami.

Nowoczesna synteza

Mechanizmy dziedziczenia, genetyka, nie były rozumiane w czasie, gdy Darwin i Wallace rozwijali swoją ideę doboru naturalnego. Ten brak zrozumienia był przeszkodą w zrozumieniu wielu aspektów ewolucji. W rzeczywistości mieszanie dziedziczenia było dominującą (i niepoprawną) teorią genetyczną tamtych czasów, co utrudniało zrozumienie, jak może działać dobór naturalny. Darwin i Wallace nie wiedzieli o pracy z genetyki austriackiego mnicha Gregora Mendla, opublikowanej w 1866 r., niedługo po publikacji O pochodzeniu gatunków. Praca Mendla została ponownie odkryta na początku XX wieku, kiedy genetycy szybko doszli do zrozumienia podstaw dziedziczenia. Początkowo nowo odkryta cząsteczkowa natura genów utrudniała biologom zrozumienie, jak może zachodzić stopniowa ewolucja. Ale w ciągu następnych kilku dekad genetyka i ewolucja zostały zintegrowane w to, co stało się znane jako nowoczesna synteza – spójne zrozumienie związku między doborem naturalnym a genetyką, które ukształtowało się w latach 40. XX wieku i jest dziś powszechnie akceptowane. Podsumowując, współczesna synteza opisuje, w jaki sposób naciski ewolucyjne, takie jak dobór naturalny, mogą wpływać na strukturę genetyczną populacji, a to z kolei może prowadzić do stopniowej ewolucji populacji i gatunków. Teoria łączy również tę stopniową zmianę populacji w czasie, zwaną mikroewolucją , z procesami, które doprowadziły do ​​powstania nowych gatunków i wyższych grup taksonomicznych o bardzo rozbieżnych charakterach, zwanych makroewolucją .

Genetyka populacji

Przypomnijmy, że gen danej postaci może mieć kilka wariantów lub alleli, które kodują różne cechy związane z tą postacią. Na przykład w układzie grup krwi ABO u ludzi trzy allele określają konkretny rodzaj węglowodanów na powierzchni czerwonych krwinek. Każdy osobnik w populacji organizmów diploidalnych może nosić tylko dwa allele dla określonego genu, ale więcej niż dwa mogą być obecne u osobników tworzących populację. Mendel podążał za allelami dziedziczonymi z rodzica na potomstwo. Na początku XX wieku biolodzy zaczęli badać, co dzieje się ze wszystkimi allelami w populacji na polu badań znanym jako genetyka populacyjna.

Do tej pory definiowaliśmy ewolucję jako zmianę cech populacji organizmów, ale za tą zmianą fenotypową kryje się zmiana genetyczna. W kategoriach genetyki populacji ewolucję definiuje się jako zmianę częstości allelu w populacji. Na przykładzie systemu ABO, częstotliwość jednego z alleli, i A , to liczba kopii tego allelu podzielona przez wszystkie kopie genu ABO w populacji. Na przykład badanie przeprowadzone w Jordanii wykazało częstotliwość i A ma być 26,1 proc. 3 i B , i Allele 0 stanowiły odpowiednio 13,4 procent i 60,5 procent alleli, a wszystkie częstości sumują się do 100 procent. Zmiana tej częstotliwości w czasie stanowiłaby ewolucję populacji.

Istnieje kilka sposobów na zmianę częstotliwości alleli w populacji. Jednym z tych sposobów jest dobór naturalny. Jeśli dany allel nadaje fenotyp, który pozwala osobnikowi na posiadanie większej liczby potomstwa, które przeżyje i rozmnaża się, allel ten, ze względu na to, że jest dziedziczony przez to potomstwo, będzie występował z większą częstotliwością w następnym pokoleniu. Ponieważ częstości alleli zawsze sumują się do 100 procent, wzrost częstości jednego allelu zawsze oznacza odpowiedni spadek jednego lub więcej pozostałych alleli. Wysoce korzystne allele mogą, w ciągu kilku pokoleń, zostać „utrwalone” w ten sposób, co oznacza, że ​​każdy osobnik populacji będzie nosił allel. Podobnie, szkodliwe allele mogą być szybko wyeliminowane z puli genów, sumy wszystkich alleli w populacji. Część badań genetyki populacyjnej polega na śledzeniu, w jaki sposób siły selekcyjne zmieniają częstość alleli w populacji w czasie, co może dać naukowcom wskazówki dotyczące sił selekcyjnych, które mogą działać na daną populację. Badania zmian w zabarwieniu skrzydeł u ćmy pieprzowej od cętkowanej białej do ciemnej w odpowiedzi na pokryte sadzą pnie drzew, a następnie z powrotem do cętkowanej białej, gdy fabryki przestały produkować tak dużo sadzy, są klasycznym przykładem badania ewolucji w naturalnych populacjach (Rysunek 11.6 ).

Na początku XX wieku angielski matematyk Godfrey Hardy i niemiecki lekarz Wilhelm Weinberg niezależnie przedstawili wyjaśnienie nieco sprzecznej z intuicją koncepcji. Oryginalne wyjaśnienie Hardy'ego było odpowiedzią na nieporozumienie, dlaczego „dominujący” allel, który maskuje allel recesywny, nie powinien zwiększać częstotliwości w populacji, dopóki nie wyeliminuje wszystkich innych alleli. Pytanie wynikło z powszechnego zamieszania, co oznacza „dominujący”, ale zmusiło Hardy'ego, który nie był nawet biologiem, do zwrócenia uwagi, że jeśli nie ma czynników wpływających na częstotliwość alleli, częstotliwości te pozostaną stałe od pokolenia do pokolenia. Następny. Ta zasada jest obecnie znana jako równowaga Hardy'ego-Weinberga. Teoria mówi, że częstości alleli i genotypów populacji są z natury stabilne – o ile na populację nie działa jakaś siła ewolucyjna, populacja nosiłaby te same allele w tych samych proporcjach z pokolenia na pokolenie. Osobniki, jako całość, wyglądałyby zasadniczo tak samo i nie byłoby to związane z tym, czy allele były dominujące czy recesywne. Cztery najważniejsze siły ewolucyjne, które zakłócą równowagę, to dobór naturalny, mutacje, dryf genetyczny i migracja do lub z populacji. Piąty czynnik, nielosowe kojarzenie, również zakłóci równowagę Hardy'ego-Weinberga, ale tylko poprzez przesunięcie częstotliwości genotypów, a nie częstotliwości alleli (chyba że allel przyczynia się do zwiększenia lub zmniejszenia potencjału rozrodczego). W nielosowym kojarzeniu osobniki częściej łączą się z osobnikami o określonych fenotypach niż losowo. Ponieważ nielosowe kojarzenie nie zmienia częstotliwości alleli, nie powoduje bezpośredniej ewolucji. Opisano dobór naturalny. Mutacja tworzy jeden allel z innego i zmienia częstotliwość allelu o niewielką, ale ciągłą ilość w każdym pokoleniu. Każdy allel jest generowany przez niski, stały współczynnik mutacji, który będzie powoli zwiększał częstotliwość allelu w populacji, jeśli na allel nie działają żadne inne siły. Jeśli dobór naturalny działa przeciwko allelowi, zostanie on usunięty z populacji w niskim tempie, prowadząc do częstości wynikającej z równowagi między doborem a mutacją. Jest to jeden z powodów, dla których choroby genetyczne utrzymują się w populacji ludzkiej z bardzo małą częstotliwością. Jeśli allel jest faworyzowany przez selekcję, jego częstotliwość wzrośnie. Dryf genetyczny powoduje losowe zmiany w częstości alleli, gdy populacje są małe. Dryf genetyczny często może mieć znaczenie w ewolucji, co omówiono w następnej sekcji. Wreszcie, jeśli dwie populacje gatunku mają różne częstotliwości alleli, migracja osobników między nimi spowoduje zmiany częstotliwości w obu populacjach. Tak się składa, że ​​nie ma populacji, w której nie zachodzi jeden lub więcej z tych procesów, więc populacje zawsze ewoluują, a równowaga Hardy'ego-Weinberga nigdy nie zostanie dokładnie zaobserwowana. Jednak zasada Hardy'ego-Weinberga daje naukowcom podstawowe oczekiwanie dotyczące częstości alleli w nieewoluującej populacji, z którą mogą porównać ewoluujące populacje, a tym samym wnioskować, jakie siły ewolucyjne mogą mieć znaczenie. Populacja ewoluuje, jeśli częstości alleli lub genotypów odbiegają od wartości oczekiwanej z zasady Hardy'ego-Weinberga.

Darwin zidentyfikował szczególny przypadek doboru naturalnego, który nazwał doborem płciowym. Dobór płciowy wpływa na zdolność osobnika do łączenia się w pary, a tym samym do produkowania potomstwa, i prowadzi do ewolucji dramatycznych cech, które często wydają się nieprzystosowane pod względem przetrwania, ale utrzymują się, ponieważ dają ich właścicielom większy sukces reprodukcyjny. Dobór płciowy odbywa się na dwa sposoby: poprzez dobór wewnątrzpłciowy, jako rywalizacja męsko-męska lub żeńska-żeńska o partnerów, oraz poprzez dobór międzypłciowy, jako dobór płci żeńskiej lub męskiej. Rywalizacja między mężczyznami i mężczyznami przybiera formę konfliktów między mężczyznami, które często są zrytualizowane, ale mogą również stanowić poważne zagrożenie dla przetrwania mężczyzny. Czasami konkurencja dotyczy terytorium, a samice są bardziej skłonne do kojarzenia się z samcami z terytoriami wyższej jakości. Wybór samicy ma miejsce, gdy samice wybierają samca na podstawie określonej cechy, takiej jak kolory piór, wykonanie tańca godowego lub budowanie skomplikowanej struktury. W niektórych przypadkach konkurencja między mężczyznami i mężczyznami oraz wybór kobiet łączą się w procesie godowym. W każdym z tych przypadków wybrane cechy, takie jak zdolność bojowa lub kolor i długość piór, ulegają wzmocnieniu u samców. Ogólnie uważa się, że dobór płciowy może dojść do punktu, w którym dobór naturalny przeciwko dalszemu wzmocnieniu charakteru uniemożliwia jego dalszą ewolucję, ponieważ negatywnie wpływa na zdolność samca do przetrwania. Na przykład kolorowe pióra lub wyszukany pokaz sprawiają, że samiec jest bardziej oczywisty dla drapieżników.


Badania genetyczne 100 dziedzicznych genów związanych z chorobami serca u osób zmarłych ze schizofrenią

Choroby serca i nagła śmierć sercowa (SCD) są częstsze u osób z rozpoznaniem schizofrenii w porównaniu z populacją ogólną, przy czym w szczególności choroba wieńcowa (CAD) jest główną przyczyną zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Leki przeciwpsychotyczne, czynniki genetyczne i styl życia mogą przyczyniać się do zwiększonego SCD u osób ze schizofrenią. Rola leków przeciwpsychotycznych i czynników związanych ze stylem życia jest szeroko badana, natomiast genetyczne predyspozycje do dziedzicznych chorób serca w schizofrenii są słabo poznane. W tym badaniu przebadaliśmy 100 genów związanych z dziedzicznymi kardiomiopatiami i kanałopatiami serca u 97 zmarłych osób z rozpoznaniem schizofrenii pod kątem występowania wariantów genetycznych związanych z SCD. Osoby zmarłe miały różne przyczyny śmierci i zostały włączone do projektu SURVIVE, prospektywnego, opartego na autopsji badania osób chorych psychicznie w Danii. Jest to pierwsze badanie wielu dziedziczonych genów związanych z chorobami serca u zmarłych osób ze zdiagnozowaną schizofrenią, które rzuca światło na genetyczne predyspozycje do SCD u osób ze schizofrenią. Nie znaleźliśmy dowodów na nadreprezentację rzadkich wariantów o wysokiej penetracji w dziedzicznych chorobach serca, zgodnie z konsensusowymi wytycznymi American College of Medical Genetics and Genomics oraz Association for Molecular Pathology (ACMG). Stwierdziliśmy jednak, że osoby zmarłe miały statystycznie istotnie zwiększone obciążenie poligeniczne spowodowane wariantami w badanych genach serca w porównaniu z populacją ogólną. Wskazuje to, że powszechne warianty o mniejszym wpływie na geny serca mogą odgrywać rolę w schizofrenii.

To jest podgląd treści subskrybowanych, dostęp za pośrednictwem Twojej instytucji.


Uogólnienia

Powyższe proste wyprowadzenie można uogólnić na więcej niż dwa allele i poliploidalność.

Uogólnienie na więcej niż dwa allele

( p + q + r ) 2 = p 2 + r 2 + q 2 + 2 pq + 2 pr + 2 qr =p^<2>+r^< 2>+q^<2>+2pq+2pr+2qr>

Ogólnie rzecz biorąc, rozważ allele A1, . Ai podane przez częstotliwości alleli p 1 > do p ja >

Uogólnienie na poliploidalność

Zasadę Hardy'ego-Weinberga można również uogólnić na układy poliploidalne, to znaczy dla organizmów, które mają więcej niż dwie kopie każdego chromosomu. Rozważ ponownie tylko dwa allele. Przypadek diploidalny to rozwinięcie dwumianowe:

i dlatego przypadek poliploidalny jest rozwinięciem dwumianowym:

gdzie C to ploidia, na przykład z tetraploidem (C = 4):

Tabela 2: Oczekiwane częstości genotypów dla tetraploidalności
Genotyp Częstotliwość
A A A A < Displaystyle mathbf mathbf mathbf mathbf > p 4 >
A A A a < Displaystyle mathbf mathbf mathbf mathbf > 4 p 3 q q>
A A a a < Displaystyle mathbf mathbf mathbf mathbf > 6 p 2 q 2 q^<2>>
A a a < Displaystyle mathbf mathbf mathbf mathbf > 4 p q 3 >
a a a a < Displaystyle mathbf mathbf mathbf mathbf > q 4 >

W zależności od tego, czy organizm jest „prawdziwym” tetraploidem czy amfidiploidem, określi, jak długo zajmie populacji osiągnięcie równowagi Hardy'ego-Weinberga.

Całkowite uogólnienie


Metody

Projekt badania i uczestnicy

W badaniu wzięło udział łącznie 13 kohort choroby Parkinsona z Ameryki Północnej, Europy i Australii. Nine were prospective observational cohorts and the rest were from randomized clinical trials. The observational cohorts were Drug Interaction with Genes in Parkinson's Disease (DIGPD), Harvard Biomarkers Study (HBS), Oslo Parkinson's Disease study (partly including retrospective data), The Norwegian ParkWest study (ParkWest), Parkinson's Disease Biomarker Program (PDBP), Parkinsonism: Incidence and Cognitive and Non-motor heterogeneity In CambridgeShire (PICNICS), Parkinson's Progression Markers Initiative (PPMI), Profiling Parkinson's disease study (ProPark), and the Morris K. Udall Centers for Parkinson's Research (Udall). The 4 cohorts from randomized clinical trials were Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of Parkinsonism (DATATOP), NIH Exploratory Trials in Parkinson's Disease Large Simple Study 1, ParkFit study (ParkFit), and Parkinson Research Examination of CEP-1347 Trial with a subsequent prospective study (PreCEPT/PostCEPT). Information on these cohorts can be found in appendix e-1 (links.lww.com/NXG/A169). Subsets of participants from the cohorts who provided DNA and were nonrelated participants with PD, diagnosed at age 18 years or later, and of European ancestry were included in the study. Participants' information and genetic samples were obtained under appropriate written consent and with local institutional and ethical approvals.

Genotyping SNPs and calculation of GRS

Oslo samples were genotyped on the Illumina Infinium OmniExpress array, DIGPD samples were genotyped by Illumina Multi-Ethnic Genotyping Array, and all other samples were genotyped on the NeuroX array. 8 The quality control process of variant calling included GenTrain score <0.7, minor allele frequency (MAF) >0.05 (for sample quality control but not in our analysis of rare risk factors), and Hardy-Weinberg equilibrium test statistic >10 −6 . Sample-specific quality control included a sample call rate of >0.95, confirmation of sex through genotyping, homozygosity quantified by F within ± 3 SD from the population mean, European ancestry confirmed by principal-components analysis with 1000 Genomes data as the reference, and genetic relatedness of any 2 individuals <0.125. Detailed information regarding NeuroX and the quality control process has been described previously. 9 In the present study, we investigated 31 single nucleotide polymorphisms (SNPs) previously shown to be significantly associated with Parkinson disease. 10 , – , 12 In addition, we also calculated a GRS for each participant based on these variants. The scores were transformed into Z-scores within each cohort and treated as an exposure, with effect estimates based on 1 SD change from the population mean. The list of 31 SNPs and the GRS calculation method are provided in table e-1 (links.lww.com/NXG/A170).

Furthermore, principal components (PCs) were created for each data set from genotypes using PLINK. For the PC calculation, variants were filtered for MAF (>0.05), genotype missingness (<0.05), and Hardy-Weinberg equilibrium (P ≥ 10 −5 ). The remaining variants were pruned (using a 50-kb window, with a 5 SNP shift per window and r 2 threshold of 0.5), and PCs were calculated using the pruned variants.

Pomiary

The following clinical measurements and binomial outcomes were recorded longitudinally (table e-2 links.lww.com/NXG/A171): total and subscores of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) or the Movement Disorder Society revised UPDRS version (MDS-UPDRS) modified Hoehn and Yahr scales (HY) modified Schwab and England Activities of Daily Living Scale and scores for the Mini-Mental State Examination (MMSE), The SCales for Outcomes in PArkinson's disease (SCOPA)-Cognition, and Montreal Cognitive Assessment (MoCA). Each was treated as a continuous outcome. For the UPDRS and MDS-UPDRS scores specifically, we took Z-scores of the total and subscores (except for part 4 at baseline) to compare the original and revised UPDRS versions. The conversion was applied to the scores for all subsequent visits. For UPDRS part 4, most participants had very low scores or 0 at baseline, so we normalized across all observations within each cohort. We also analyzed binomial outcomes. If we had access to the raw data, we used common cutoff values, which had been tested and reported specificity of 85% or more in patients' population. The binomial outcomes include existence of family history (1st-degree relative. 1st- and 2nd-degree relatives in HBS, PreCEPT, ProPark, and Udall), hyposmia (University of Pennsylvania Smell Identification Test < 21, 13 or answering “yes” to question 2 in the NMS questionnaire), cognitive impairment (SCOPA-Cognition < 23, MMSE < 27, or MoCA < 24, 14,15 or diagnosed with The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders -IV criteria for dementia), wearing off (UPDRS/MDS-UPDRS part 4 off time >0 or physician's diagnosis), dyskinesia (UPDRS/MDS-UPDRS part 4 dyskinesia time >0 or physician's diagnosis), depression (Beck Depression Inventory > 14 [PICNICS used 9 instead of 14], Hamilton Depression Rating Scale > 9, Geriatric Depression Scale [GRS] > 5, 16 or physician's diagnosis), constipation (MDS-UPDRS part 1 item 11 > 0, or answering “yes” to question 5 in the NMS questionnaire), excessive daytime sleepiness (Epworth sleepiness scale > 9, 17 insomnia [MDS-UPDRS part 1, item 7 > 0], rapid eye movement sleep behavior disorder [RBD]) (answered “yes” to question 1 on the Mayo Sleep Questionnaire [MSQ], 18 or RBD screening questionnaire [RBDSQ >5], 19 restless legs syndrome [RLS]) (answered “yes” to MSQ question 3, 20 or RLS diagnosis positive by RBDSQ), and the progression to HY ≥ 3 (HY3, representing moderate to severe disease). The individual definitions of these binomial outcomes are summarized in table e-2 (links.lww.com/NXG/A171). Age, sex, years of education, age at motor symptom onset, and whether the patient was treated with levodopa or dopamine agonists at each visit were also recorded for adjustments.

Analiza statystyczna

Cohort-level analysis

We analyzed the association between exposures and outcomes using appropriate additive models. Covariates of interest were not available for all cohorts therefore, the model specifications were slightly different between cohorts (detailed in table e-3, links.lww.com/NXG/A172). Briefly, the associations between an SNP/GRS and age at onset were analyzed by linear regression modeling adjusting for population stratification (PC1 and PC2). The association between family history of Parkinson disease and SNP/GRS was analyzed with a logistic regression model adjusting for PC1/2. For continuous variables, linear regression modeling adjusting for sex, education, PC1/2, age at onset, years from diagnosis, family history, and treatment status was applied. For those who had multiple observations, random intercept was added to adjust for repeated measurements of the same individual. For binomial outcomes, the logistic regression at baseline observation was applied using the same covariates as the continuous models. Those that were negative at baseline were further analyzed by a Cox regression with the same covariates but with treatment status as a time-varying covariate. Observations with missing variables were excluded from the analyses.

Meta-analysis

We applied inverse weighting (precision method) for each combination of outcome-predictor association and combined the estimates from the 13 different cohorts in a fixed effect model. Multiple test correction for SNPs was controlled with an overall false discovery rate (FDR) of 0.05 per outcome being considered significant. Similarly, multiple testing of outcomes for GRS was corrected with an FDR of 0.05, but across all traits. In addition, as a test of homogeneity, i 2 indices and forest plots were used for quantitative assessment. As a sensitivity analysis, we conducted up to 13 iterations of the meta-analyses for the 12 cohorts excluding each cohort per iteration. This analysis provides information regarding heterogeneity of the cohorts and how one specific cohort exclusion affects the results. The range of estimates and maximum P values for the iterations were included. Finally, we conducted the 13-cohort meta-analysis in a random effects model with restricted maximum likelihood estimation using the same multiple testing correction.

All the above analyses were conducted with PLINK version 1.9, and R version 3.4.4 (64-bit). Statistical tests were all 2 sided.

Dostępność danych

Qualified investigators can request raw data through the organizations' homepages (PDBP: pdbp.ninds.nih.gov/, PPMI: ppmi-info.org/) or collaboration.


Dyskusja

We identified nine chromosomal loci associated with susceptibility to Dupuytren's disease. Very little is known about the heritability of this disease, since there are only a few reports from family and twin studies. 15-17 Our findings suggest that common genetic variants have an important causative role in Dupuytren's disease in Northern European populations.

A GRAIL analysis showed that four different Dupuytren's disease risk loci contain genes that encode proteins in the Wnt-signaling pathway: 1p36.23–p35.1, containing WNT4 (rs7524102) 7q31.2, containing WNT2 (rs4730775) 22q13, containing WNT7B (rs6519955) and 8q23.1, containing RSPO2 (rs611744). Three other associated loci also contain WNT genes, although they were not implicated on GRAIL analysis: 7p14.1, containing SFRP4 (rs16879765) 8q13, containing SULF1 (rs2912522) and 6q25.1, containing TAB2 (rs2179367). However, the last of these three did not reach genomewide significance (Pmeta=2.5×10 −7 ).

The WNT gene family consists of structurally related genes that encode glycoproteins, extracellular signaling molecules. Abnormal Wnt signaling is linked to a range of diseases, especially cancer. The best-understood Wnt-signaling pathway is the canonical pathway, which activates the nuclear functions of β-catenin, leading to changes in gene expression that influence cell proliferation and survival. 18 Abnormal proliferation of fibroblasts is a key feature in the early development of Dupuytren's disease. The disease can be divided into three histologic stages: stage 1, proliferation of fibroblasts stage 2, differentiation of fibroblasts into myofibroblasts and stage 3, formation of mature type 1 collagen. 19,20 Wnt signaling is known to regulate the proliferation and differentiation of fibroblasts in both cancer and fibromatosis. 21 Most of our knowledge of Wnt signaling is derived from studies of cancer. In colon cancer, up-regulation of Wnt signaling causes intestinal crypt cells to proliferate for longer than usual before they migrate and differentiate. 22 This prolonged proliferation phase results in the formation of polyps and confers a predisposition to cancer.

The involvement of the Wnt-signaling pathway in the pathogenesis of Dupuytren's disease is consistent with features of the disease and with established aspects of Wnt signaling. An imbalance of Wnt signaling in Dupuytren's disease could cause fibroblasts in the fascia of the hand to proliferate and form nodules. Indeed, increased levels of β-catenin have been observed in primary cell cultures in vitro, 23 suggesting that the Wnt-signaling pathway is overstimulated in Dupuytren's disease.

Rysunek 2. Figure 2. Signaling Pathways of Wnt and β-Catenin.

The nine susceptibility regions in Dupuytren's disease include three WNT genes, one gene for secreted frizzled-related protein (SFRP), and one gene for R-spondin (RSPO2). Panel A shows that in the absence of Wnt protein, β-catenin (β-cat) is degraded, and forthcoming target genes are in a repressed state. Panel B shows that if Wnt signaling is active, β-catenin degradation is reduced. SFRPs antagonize the Wnt-signaling pathway by binding to either Wnt or frizzled receptor, thereby affecting receptor occupancy. R-spondin positively regulates β-catenin signaling by interacting with the frizzled receptor and the low-density lipoprotein-receptor–related protein (LRP5/6) and by competing with the dickkopf protein (DKK). 18,24 APC denotes adenomatous polyposis coli, CBP cyclic AMP response-element–binding (CREB) protein–binding protein, CK1 casein kinase 1, DSH disheveled protein, GBP GSK3-binding protein, GSK3 glycogen synthase kinase 3, P phosphorylation, SFRP secreted frizzled-related protein, and TCF T-cell factor.

The Wnt proteins Wnt2, Wnt4, and Wnt7B, which were identified on GRAIL analysis, bind to frizzled receptors, leading to a cascade of events that eventually result in a decrease in the rate of β-catenin degradation 18 ( Figure 2 ). Secreted frizzled-related proteins, such as SFRP4, antagonize the Wnt-signaling pathway by binding to either Wnts or frizzled receptors, thereby affecting receptor occupancy. In the absence of active Wnt, β-catenin is degraded, and potential target genes will not be activated.

Another Dupuytren's disease risk locus contains RSPO2, encoding an R-spondin members of the R-spondin family interact with frizzled receptors and LRP5/6 to induce β-catenin signaling. Furthermore, R-spondins induce canonical Wnt signaling by competing with the dickkopf (DKK) protein for binding to LRP5/6. The DKK protein is an inhibitor of Wnt signaling it hinders the formation of a complex among Wnt, frizzled receptor, and LRP5/6 ( Figure 2 ). 25 SULF1, a heparan sulfate 6-O-endosulfatase, is known to influence canonical Wnt signaling. How it does so is not clear, but 6-O-desulfation of heparan sulfate proteoglycans may alter the binding of Wnt to its frizzled receptor. 26,27 Increased activity of these WNT and R-spondin genes or decreased activity of SFRP could stimulate Wnt signaling and reduce intracellular β-catenin degradation. This mechanism could trigger fibroblasts to proliferate, leading to the development of Dupuytren's disease.

Also supporting a role for Wnt signaling in Dupuytren's disease is the microRNA (miRNA) expression profiles of fibroblasts and palmar fascia in persons with this disease, as compared with those in healthy controls. These miRNAs regulate genes related to the β-catenin pathway: WNT5A, ZIC1, oraz TGFB1. 28 The three remaining significant loci lack an obvious connection to the Wnt pathway. An interesting candidate gene from these regions is MAFB. The RNA of MAFB has been shown to be up-regulated in the excised cord tissue from persons with Dupuytren's disease, as compared with fascia of the hand in healthy controls. 29 Maf proteins are known for their role in fibrosarcoma and are believed to influence tissue development and cellular differentiation. 30 MAFB can transform primary fibroblasts in vitro. 31 The gene might therefore be involved in stage 2 of Dupuytren's disease (the differentiation of fibroblasts into myofibroblasts). The miRNA expression profile associated with Dupuytren's disease implicated some miRNAs in influencing the expression of MAFB także. 28

The results of our study indicate that genetic factors have a major role in the development of Dupuytren's disease. Associations with variations in genes that encode proteins in the Wnt-signaling pathway suggest that aberrations in this pathway confer susceptibility to the disease. Further genetic and basic research is required to fully unravel the pathogenesis of Dupuytren's disease.


Disease causing variants and Hardy-Weinberg Equilibrium - Biology

From Wikipedia, the free encyclopedia

The Hardy–Weinberg principle states that both allele and genotype frequencies in a population remain constant--that is, they are in equilibrium--from generation to generation unless specific disturbing influences are introduced. Those disturbing influences include non-random mating, mutations, selection, limited population size, random genetic drift and gene flow. It is important to understand that outside the lab, one or more of these "disturbing influences" are always in effect. That is a Hardy Weinberg equilibrium is unlikely in nature. Nonetheless, the idea of genetic equilibrium is a basic principle of population genetics that provides a baseline for measuring genetic change.

In the simplest case of a single locus with two alleles: the dominant allele is denoted A and the recessive a and their frequencies are denoted by P oraz Q

The overall equation for the Hardy-Weinberg equilibrium is expressed in this way:

Based on these equations, we can determine useful but difficult-to-measure facts about a population. For example, a patient's child is a carrier of a recessive mutation that causes cystic fibrosis in homozygous recessive children. The parent wants to know the probability of her grandchildren inheriting the disease. In order to answer this question, the genetic counselor must know the chance that the child will reproduce with a carrier of the recessive mutation. This fact may not be known, but disease frequency is known. We know that the disease is caused by the homozygous recessive genotype we can use the Hardy-Weinberg principle to work backward from disease occurrence to the frequency of heterozygous recessive individuals.

This concept is also known by a variety of names: HWP, Hardy–Weinberg equilibrium, HWE, or Hardy–Weinberg law. It was named after G. H. Hardy and Wilhelm Weinberg.



Uwagi:

  1. Squire

    Myślę, że popełniam błędy. Jestem w stanie to udowodnić.

  2. India

    Moim zdaniem się myli. Musimy omówić.

  3. Creon

    Wydaje mi się, że to genialny pomysł



Napisać wiadomość